重點整理：
1. 過去的５年中，人們使用動物模型和臨床觀察，確定了氫氣可以治療６３種人類疾病。
氫氣最重要的效應是對氧化壓力相關疾病有很好的治療效果，例如新生兒腦缺氧、巴金森、組織缺血再灌注（脊髓、心臟、肺、肝、腎和小腸）。有６個疾病開展了臨床研究，
分別是二型糖尿病、代謝綜合症、血液透析、炎症和線粒體肌肉病、腦幹缺血和放射治療副作用。
2. 氫氣是一種小分子，可以非常容易地擴散到身體和細胞內，氫氣和其他分子的碰撞機率可能會非常高。氫氣的這種強大擴散能力可以彌補氫氣反應速率低的缺
陷，使其不僅穩定，而且具備選擇性，這可能就是氫氣具有抗氧化作用的特殊優勢。
3. 2001年，考慮到氫氣可作為自由基清除劑，法國潛水醫學學者Gharib發現，將曼氏血吸蟲肝臟感染小鼠放於98%（不是該綜述中聲稱的70％）氫氣環境連續２周後，動物肝
臟纖維化、誘導型一氧化氮合酶活性、脂質過氧化水平、血液腫瘤壞死因子α均顯著下降，而肝臟抗氧化酶（過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶）顯著升高。研究結果表明，呼
吸高壓氫氣可以有效治療曼氏血吸蟲病引起的慢性肝臟炎症損傷。
4. 該研究將大鼠中動脈臨時阻斷９０分鐘（將一根縫合線插到大腦中動脈起始段），然後再灌流，這是經典的腦中風動物模型，類似腦缺血後再恢復血流（治療或自然發生）的情
況。在恢復血液供應前５分鐘開始給動物呼吸含氫氣１、２、４％的混合氣體３５分鐘，結果發現動物腦組織壞死（學術名稱為梗死）體積可以非常顯著地減少。他們將這種作用
歸因於氫氣可以選擇性中和羥基自由基（生物體毒性最強的自由基）。氫氣的分子效應可在多種組織和疾病存在，例如大腦、脊髓、眼、耳、肺、心、肝、腎、
胰腺、小腸、血管、肌肉、軟骨、代謝系統、圍產期疾病和炎症等。在上述這些器官、組織和疾病狀態中，氫氣對器官缺血再灌注損傷和炎症相關疾病的治療效果最顯著。
5. 有三篇文章涉及到惡性腫瘤。首先，有研究證明氫氣可以對人類舌癌細胞HSC-4和人類纖維肉瘤細胞HT-1080的增殖有顯著抑製作用，但不影響對正常人類舌上皮樣細胞DOK
生長1。其次，氫氣可以抑制血管內皮細胞生長因子(ＶＥＧＦ)的表達，而ＶＥＧＦ是決定癌腫增長中血管生成的關鍵調節因子。在人類肺腺癌細胞A549中，氫氣可以通過下調
細胞外信號調節激酶（ＥＲＫ）2。最後，氫氣可以保護BALB/c小鼠輻射誘導的胸腺淋巴瘤。氫氣清除自由基可能是降低體細胞突變幾率的原因。
6. 在模型制備前１周開始給動物隨意飲用氫氣飽和水，結果發現該治療可完全消除單側巴金森病症狀的發生。非治療組動物注射側多巴胺神經元數量比對照側減少到４０.２％，
而治療組僅減少到８３％。即使在模型制備後３天開始給氫氣水治療，單側巴金森病症狀仍可以被抑制，但治療效果低於預先治療,神經元數量比對照側減少到７６.３％。預先治療組動物在模型制備後４８小時，紋狀體內代表多巴胺神經元末梢的酪氨酸羥化酶活性在模型對照組和治療組均顯著下降。
7. Nagata等研究了束縛壓力小鼠痴呆模型，該模型將動物每天束縛壓力１０小時，作者通過被動逃避、物體識別任務和水迷宮觀察動物隨意飲用氫氣飽和水
對認知障礙的影響。他們同時分析了海馬齒狀回神經增殖的變化。李等使用側腦室注射A1-42小鼠痴呆模型，採用水迷宮、自發活動實驗和電生理測定LTP等，發現腹腔注射氫氣生理
食鹽水１４天可有效地緩解認知功能下降和LTP異常。他們隨後報道，上述效應與氫氣使IL1、JNK和NFkB升高受到抑制有關。第三種模型是顧等用快速衰老小鼠(SAMP8)模型，採用
水迷宮，發現自由飲用氫氣水３０天可對動物學習記憶能力下降等早老症狀具有保護作用，另外連續１８周自由飲用氫氣水可以緩解海馬神經退行性改變。
8. 其他８種大腦疾病和圍產期異常的氫氣治療研究進行了匯總。大腦消耗氧氣的比例很高，也容易遭受到氧化損傷，在一些疾病狀態下更容易發生。大量研究表明，分子氫在大
腦疾病中的治療作用非常顯著。
氫氣選擇性抗氧化作用發現以來，從２００７年的２篇文章到２０１１年的６０篇文章，到２０１２年３個月３０篇文章的發展速度看，關於氫氣治療疾病效應的研究已經成為生命科學研究的絕對熱點。關於氫氣生物學領域的綜述也不斷出現。就從全面性考慮，最近Received 11 January 2012; Revised 24 March 2012; Accepted 13 April 2012一篇發表在Oxidative Medicine and Cellular Longevity上的綜述最為詳細，閱讀該文章對我們全面瞭解誒氫氣生物學研究歷史和進展很有幫助。這裡進行特別全文介紹和我的個人點評，以方便對氫氣生物學效應有興趣的國內讀者閱讀欣賞。
關於文章的題目。Molecular Hydrogen as an Emerging Therapeutic Medical Gas for Neurodegenerative and Other Diseases，意思是新的醫學治療氣體氫氣在神經退行性疾病和其他疾病中的應用。我覺得這個題目並不理想，為什麼專門提出「神經退行性疾病」。直接說新的醫學治療氣體氫氣就很好了Molecular Hydrogen as an Emerging Therapeutic Medical Gas。這個不是重點，暫且不表，下面逐步介紹。
摘要：過去的５年中，人們使用動物模型和臨床觀察，確定了氫氣可以治療６３種人類疾病（文章有匯總表）。大部分研究是使用嚙齒類動物，包括兩種巴金森病模型和三種老年性痴呆模型（估計作者Kinji Ohno1是這個領域的http://www.hindawi.com/31860851/，他們過去曾經發表三篇關於氫氣的論文，分別是關於巴金森、過敏和炎症，並斷言（武斷）氫氣是信號分子）。氫氣最重要的效應是對氧化壓力相關疾病有很好的治療效果，例如新生兒腦缺氧、巴金森、組織缺血再灌注（脊髓、心臟、肺、肝、腎和小腸）（紅色為我們小組先做的）。有６個疾病開展了臨床研究，分別是二型糖尿病、代謝綜合症、血液透析、炎症和線粒體肌肉病、腦幹缺血和放射治療副作用。但關於氫氣的效應仍存在兩個問題或謎團，一是缺乏相對準確的劑量效應關係。無論是動物試驗，還是臨床觀察，通過飲用氫氣水（呼吸和注射沒說？）攝取的氫氣都是很小量的，但產生的效應又是顯著的。二是人類和動物腸道細菌可以產生大量氫氣，但是增加小量為何仍會產生如此顯著的效應。關於氫氣生物效應的分子基礎，以及針對不同疾病使用氫氣的最佳方法、劑量和頻率等問題仍需要更多研究來闡述。
前言：絕大多數氫原子核沒有中子，只有一個質子，氫原子是自然界結構最簡單的原子，由一個質子為原子核和一個原子核外電子組成。氫氣分子由兩個氫原子組成的，是自然界結構最簡單的分子。當氫氣和氧氣混合時，氫氣可以發生燃燒甚至爆炸，氫氣燃燒的濃度範圍是4-75%。不過氫氣是一種相對惰性的分子，不太容易和其他物質發生反應，例如, 氫氣和氧陰離子(不是超氧陰離子)反應可以產生氫原子和羥基自由基，反應速度常數k = 8.0 x 107 M-1•s-1。
•O- + H2= H• + OH- k = 8.0 x 107 M-1•s-1
•OH + H2= H• + H2O k = 4.2 x 107 M-1•s-1
H• + •OH=H2O k = 7.0 x 109 M-1•s-1
顯然氫氣和這些強毒性自由基（如羥基自由基）的反應速度常數為107在但許多其他常見分子和這些強毒性自由基的反應速度常數10９，也就是說氫氣比許多物質的還原性低1000倍（不知道這種說法是否合適）。然而，氫氣是一種小分子，可以非常容易地擴散到身體和細胞內，氫氣和其他分子的碰撞機率可能會非常高（不如說和其他原子更好，許多物質和其他分子的原子碰撞的幾率非常小，氫氣可能性非常大），氫氣的這種強大擴散能力可以彌補氫氣反應速率低的缺陷，使其不僅穩定，而且具備選擇性，這可能就是氫氣具有抗氧化作用的特殊優勢。氫氣的水溶性很差，室溫下水中100％氫氣的飽和溶解濃度為1.6 ppm或0.8 mM。
1995年，氫氣被用於克服大深度潛水高壓神經綜合症。氫氣潛水也可以減少空氣潛水會發生的呼吸阻力增多和氮麻醉。2001年，考慮到氫氣可作為自由基清除劑，法國潛水醫學學者Gharib發現，將曼氏血吸蟲肝臟感染小鼠放於98%（不是該綜述中聲稱的70％）氫氣環境連續２周後，動物肝臟纖維化、誘導型一氧化氮合酶活性、脂質過氧化水平、血液腫瘤壞死因子α均顯著下降，而肝臟抗氧化酶（過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶）顯著升高。研究結果表明，呼吸高壓氫氣可以有效治療曼氏血吸蟲病引起的慢性肝臟炎症損傷。儘管氦氣也表現出同樣的保護效應，但後來的研究沒有證明同樣的效應（注：2001年為氫氣或氦氣的分壓784kpa，2007年研究使用的氣體分壓為２kpa，相差400倍，怎麼能作為否定過去研究結果的證據？Although helium gas also exerted some protective effects in their model, the effect of helium gas was not recapitulated in a mouse model of ischemia/reperfusion injury of the liver [5].）。
一、目前報道的疾病類型和臨床研究
2007年，Ohsawa的關於氫氣選擇性抗氧化和對大鼠腦缺血治療作用的報道是該領域具有開創意義的工作。（雖然早在１９７５年和２００１年有關於氫氣抗氧化的報道，但原來是８００ｋｐａ的效應，而這次報道是２(１－４)ｋｐａ的效應，這是完全不同性質的工作。）該研究將大鼠中動脈臨時阻斷９０分鐘（將一根縫合線插到大腦中動脈起始段），然後再灌流，這是經典的腦中風動物模型，類似腦缺血後再恢復血流（治療或自然發生）的情況。在恢復血液供應前５分鐘開始給動物呼吸含氫氣１、２、４％的混合氣體３５分鐘，結果發現動物腦組織壞死（學術名稱為梗死）體積可以非常顯著地減少。他們將這種作用歸因於氫氣可以選擇性中和羥基自由基（生物體毒性最強的自由基），儘管氫氣也可以中和亞硝酸陰離子（另一類強毒性的自由基），但作用比較弱。關於這一點，文章發表後就有人提出質疑，因為氫氣和這些自由基反應的速度遠低於其他生物體內物質，例如蛋白質核酸等物質（也正是這些物質容易受到自由基攻擊，產生氧化損傷的根本原因）。氫氣又如何發揮這選擇性抗氧化？
從該文章發表後，引起國際上的廣泛關注，大批臨床和基礎醫學學者迅速跟進，到現在已經有６３個疾病類型被用於證明是否可以被氫氣有效治療。每年氫氣生物學文章數量，如２００７年３篇、２００８年１５篇、２００９年２６篇、２０１０年５０篇、２０１１年６３篇、２０１２年３３篇（全年估計超過９０篇），呈現爆發式增長。其中８７篇關於治療效果的文章中，攝取氫氣的方法包括２１篇呼吸氫氣、２３篇飲用氫氣水、２７篇腹腔注射或局部使用氫氣生理鹽水、１０篇氫氣溶解細胞培養液、６篇使用透析液或其他方法。８７篇文章中使用５種實驗動物和細胞，其中使用嚙齒類動物６７篇、人類７篇、兔１篇、豬１篇、細胞１１篇。
氫氣的分子效應可在多種組織和疾病存在，例如大腦、脊髓、眼、耳、肺、心、肝、腎、胰腺、小腸、血管、肌肉、軟骨、代謝系統、圍產期疾病和炎症等。在上述這些器官、組織和疾病狀態中，氫氣對器官缺血再灌注損傷和炎症相關疾病的治療效果最顯著。有意思的是，只有三篇文章涉及到惡性腫瘤。首先，有研究證明氫氣可以對人類舌癌細胞HSC-4和人類纖維肉瘤細胞HT-1080的增殖有顯著抑製作用，但不影響對正常人類舌上皮樣細胞DOK生長1。其次，氫氣可以抑制血管內皮細胞生長因子(ＶＥＧＦ)的表達，而ＶＥＧＦ是決定癌腫增長中血管生成的關鍵調節因子。在人類肺腺癌細胞A549中，氫氣可以通過下調細胞外信號調節激酶（ＥＲＫ）2。最後，氫氣可以保護BALB/c小鼠輻射誘導的胸腺淋巴瘤。氫氣清除自由基可能是降低體細胞突變幾率的原因。與其他疾病模型不同，惡性腫瘤研究中３篇論文有２篇採用細胞學研究（最近又增加一篇是脂肪肝誘導的肝癌動物實驗）。從腫瘤發生的角度，用清除自由基減少細胞突變來解釋比較合理，但對腫瘤生長和轉移的作用機制則需更多分析研究。
二、氫氣對神經退行性疾病的治療作用
巴金森病是腦幹神經核黑質內多巴胺神經元死亡引起的疾病，經常是許多其他神經退行性疾病如老年性痴呆的繼發表現。巴金森病有兩個病理生理學機制，過度氧化應激和泛素蛋白酶體系統功能異常。多巴胺是一種神經遞質，可以發生自身過氧化，因此多巴胺神經元命中注定會（天生）暴露在高自由基環境中。泛素蛋白酶體系統功能異常可以造成不溶性突觸核蛋白在神經細胞體內沈積，並導致神經元死亡。採用立體定位方法將兒茶酚類神經毒素６羥基多巴（6-OHDA）注射到右側紋狀體，可以制備出單側巴金森病模型。本文作者在模型制備前１周開始給動物隨意飲用氫氣飽和水，結果發現該治療可完全消除單側巴金森病症狀的發生。非治療組動物注射側多巴胺神經元數量比對照側減少到４０.２％，而治療組僅減少到８３％。即使在模型制備後３天開始給氫氣水治療，單側巴金森病症狀仍可以被抑制，但治療效果低於預先治療,神經元數量比對照側減少到７６.３％。預先治療組動物在模型制備後４８小時，紋狀體內代表多巴胺神經元末梢的酪氨酸羥化酶活性在模型對照組和治療組均顯著下降，結果提示氫氣並非直接對抗6-OHDA毒性，而是其他路徑間接保護多巴胺神經元。Fujita等用MPTP誘導的小鼠巴金森病模型證明氫氣具有類似效應。MPTP是一種神經毒素，能阻斷線粒體復合物Ｉ電子傳遞系統，可導致人類和小鼠巴金森病。有意思的是，他們使用的氫氣濃度為0.08 ppm（５％飽和溶液），這是目前為止氫氣的次低有效濃度報道。最低的有效濃度是用於人體透析液為0.048 ppm。
老年性痴呆是最常見的神經退行性疾病，其特徵是b澱粉樣澱粉狀蛋白和tau的異常折疊，大的蛋白異常折疊分別形成老年斑和神經原纖維纏結。氫氣分子對老年性痴呆治療曾使用三種模型，Nagata等研究了束縛應激小鼠痴呆模型（這個是痴呆模型？），該模型將動物每天束縛應激１０小時，作者通過被動逃避、物體識別任務和水迷宮觀察動物隨意飲用氫氣飽和水對認知障礙的影響。他們同時分析了海馬齒狀回神經增殖的變化。李等使用側腦室注射Ab1-42小鼠痴呆模型，採用水迷宮、自發活動實驗和電生理測定LTP等，發現腹腔注射氫氣生理鹽水１４天可有效地緩解認知功能下降和LTP異常。他們隨後報道，上述效應與氫氣使IL1b、JNK和NFkB升高受到抑制有關。第三種模型是顧等用快速衰老小鼠(SAMP8)模型，採用水迷宮，發現自由飲用氫氣水３０天可對動物學習記憶能力下降等早老症狀具有保護作用，另外連續１８周自由飲用氫氣水可以緩解海馬神經退行性改變。
腦血管疾病是氫氣生物效應中研究最深入的神經系統疾病，如前所述，Ohsawa等２００７年報道的呼吸氫氣對大鼠左大腦中動脈阻斷模型。另外，除巴金森病和老年性痴呆外，作者對其他８種大腦疾病和圍產期異常的氫氣治療研究進行了匯總（表１中列入大腦和圍產期異常）。大腦消耗氧氣的比例很高，也容易遭受到氧化損傷，在一些疾病狀態下更容易發生。大量研究表明，分子氫在大腦疾病中的治療作用非常顯著。
三、氫氣的臨床研究
目前為止氫氣治療疾病的臨床研究。
1. Saitoh Y, Okayasu H, Xiao L, Harata Y, Miwa N. Neutral ph hydrogen-enriched electrolyzed water achieves tumor-preferential clonal growth inhibition over normal cells and tumor invasion inhibition concurrently with intracellular oxidant repression. Oncology Research. 2008;17:247-255
2. Ye J, Li Y, Hamasaki T, Nakamichi N, Komatsu T, Kashiwagi T, Teruya K, Nishikawa R, Kawahara T, Osada K, Toh K, Abe M, Tian H, Kabayama S, Otsubo K, Morisawa S, Katakura Y, Shirahata S. Inhibitory effect of electrolyzed reduced water on tumor angiogenesis. Biological & pharmaceutical bulletin. 2008;31:19-26
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